开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
1.研究目的及意义
肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]。2020年全球肺癌新发病例约220万例，中国肺癌新发病例约82万例，约占全球肺癌新发病例的37%。肺癌有多种病理类型，其中约80%～85%是非小细胞肺癌（NSCLC）[2]。当恶性肿瘤细胞扩散到软网膜、蛛网膜下腔和其他脑脊液（CSF）室时，称为脑膜转移（LM）[3,4]。近年来，LM在NSCLC患者中的发病率呈上升趋势，尤其是EGFR阳性的NSCLC患者，9.0%的EGFR阳性的NSCLC患者被诊断为LM[5-7]。
对于驱动基因阴性的肺癌脑（膜）转移患者，放疗、全身化疗、鞘内化疗仍是主要的治疗方案，但疗效并不理想，患者预后较差，平均生存时间仅为3个月[8]。常用的晚期NSCLC一线化疗方案为含铂双药方案，Moro-Sibilot[19]等开展的FRAME研究中，顺铂联合培美曲塞的化疗方案的总生存期（OS）为9.3个月；Waqar[20]比较了不同含铂双药方案对脑膜转移的疗效差异，发现顺铂联合培美曲塞的化疗方案的中位OS为7.4个月，优于卡铂联合紫杉醇等含铂双药方案的中位OS （5.1个月）。综上，在NSCLC脑膜转移的治疗中，顺铂联合培美曲塞的化疗方案优于其他含铂双药方案[9]。由于静脉注射常规剂量的抗肿瘤药物不能充分渗透到脑脊液中，所以鞘内给药成为一种新的、有效的治疗方法。鞘内给药是经过腰椎穿刺或者是经过Ommya囊将抗肿瘤药物直接注入到蛛网膜下腔中，使药物直接到达脑膜和CSF中的一种给药方式。鞘内给药可以绕开血脑屏障，给予中枢神经系统局部治疗，全身毒性小，使药物在脑膜和脑脊液中均匀分布并迅速达到有效治疗浓度，与传统治疗方法相比鞘内给药是一种相对直接而且患者临床耐受性更好的治疗方法。甲氨蝶呤（MTX）、阿糖胞苷（包括脂质体阿糖胞苷）和硫替帕是鞘内治疗中常用的药物[10,11]。培美曲塞是与甲氨蝶呤一样，也是一种抗叶酸代谢药。与MTX相比，培美曲塞通过在多个肿瘤部位靶向胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰核糖核苷酸甲酰转移酶三种酶，具有更广泛的抗肿瘤作用谱。在一项关于鞘内注射培美曲塞（IP）联合地塞米松治疗EGFR突变NSCLCTKI失败的软脑膜转移瘤的疗效和安全性的前瞻性开放标签单臂I/II期临床试验中，II期研究显示临床有效率为84.6%（22/26），所有患者的平均OS为9.0个月（n=30，95%CI，6.6-11.4个月）。大多数不良事件是轻微的，任何级别中最常见的不良事件是骨髓抑制（n=9，30%）[12]。对于脑（膜）转移伴有 EGFR 或ALK 等驱动基因阳性的 NSCLC，推荐TKI 为首选治疗[9]。一项关于奥希替尼治疗表皮生长因子受体突变阳性NSCLC和软脑膜转移患者的BLOOM 研究[13]显示，奥希替尼（AZD9291）每日剂量160mg治疗EGFR突变阳性的NSCLC脑膜转移患者脑膜转移的客观缓解率ORR达到62%，其中有12位患者的脑膜转移症状评估达到了CR标准（完全缓解），11位达到了PR标准（部分缓解）。整体中位PFS（无进展生存期）达到8.6个月（置信区间95%，5.4至13.7个月），整体中位OS（总体生存期）达到11.0个月（置信区间95%，8.0至18.0个月）。
目前已有关于NSCLC患者化疗后骨髓抑制的影响因素分析的研究，该研究显示年龄、KPS评分、TNM分期、化疗方案，骨转移情况，放疗情况为影响骨髓抑制发生的关键因素，暂无关于NSCLC脑膜转移患者治疗后骨髓抑制的影响因素分析的研究。脑膜转移治疗导致骨髓抑制情况明显，严重的骨髓抑制影响患者是否能按时、按量治疗，可能导致治疗中断，甚至发生严重感染、休克、死亡等[17]。将各治疗方法治疗NSCLC脑膜转移患者导致骨髓抑制的发生情况进行对比，分析得出发生骨髓抑制的相关影响因素，以期根据个体差异进行有效干预，减轻骨髓抑制程度，减少骨髓抑制的发生，减少临床并发症，降低治疗费用，提高患者生活质量。
2.研究内容与方法
2.1研究对象
收集中南大学湘雅医院2018年1月至2022年4月期间，诊断为NSCLC脑膜转移并以IP、铂类药物联合培美曲塞化疗、奥西替尼为主要治疗方案的患者。
2.1.1纳入标准：
（1）原发肿瘤经病理或细胞学确诊为肺腺癌；（2）依据相关标准（2017-ESMO指南）确诊为脑膜转移；（3）年龄ge;18岁、lt;80岁；（4）以IP、铂类药物联合培美曲塞化疗、奥西替尼为主要治疗方案；（5）化疗前后各项临床资料完整无误，没有漏缺项的；（6）行多次化疗的患者，选取其骨髓抑制程度最严重的一次数据。
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