开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
Raf激酶抑制剂3-(4-嘧啶)-2-吡啶氨基苯甲酰胺类化合物的设计合成
背景
肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物，常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能。它生长旺盛，持续性生长。根据肿瘤的危害程度，将肿瘤分为两类，良性肿瘤和恶性肿瘤(即癌)。癌症是一组疾病，为异常细胞的失控生长，由原发部位向其它部位播散，如果无法控制，将侵犯重要器官，引起衰竭，最后导致死亡。细胞由正常细胞到肿瘤细胞是多种肿瘤细胞信号同路交错的过程。近年来，抗肿瘤药物在对临床上肿瘤的治疗中发挥着重要作用。分子靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点，设计相应的治疗药物，药物进入体内特异地选择致癌位点结合发生作用，这样使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及正常组织细胞[1]。
Raf激酶
促有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路参与细胞生长信号传递。Ras/Raf/MEK/ERK通路是MAPK通路的一种，它由生长因子、激素和细胞因子激活，并且被证实调节细胞增殖、分化、存活、衰老和迁移[2]。通常，配体结合到细胞表面的受体引起酪氨酸磷酸化导致接头蛋白如生长因子受体结合蛋白2(Grb2)的磷酸酪氨酸结合位点的产生[3]。Grb2介导的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)、交换因子(SOS)反过来又激活膜结合的GTPase Ras。Ras是一个二元分子开关，通过GEF和GTP酶激活蛋白(GAP)，形成了无活性的GDP与有活性的GTP之间的转化。SOS使Ras将GDP转化为GTP，进而激活Ras，改变了Ras的构象，激活了Raf。GTP结合的Ras募集Raf到质膜，并使它的基板(MEK1和MEK2)磷酸化。双特异性激酶介导的ERK1和ERK2被激活，ERK可以磷酸化大量的细胞核和细胞质的目标，如转录因子，引起原癌基因表达[4]。
Raf激酶家族有3个亚型，即A-Raf、B-Raf、C-Raf(Raf-1)，它们有3个高度保守的区域(CRs)[5]。3个亚型的活性调控及分布情况均不相同，B-Raf相比于A-Raf与C-RAf，有更高的激酶活性。B-RAf在3个亚型中突变率最高，最常见的B-Raf突变发生在临近保守的DFG序列(天冬氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸，Asp-Phe-Gly)的600位残基，谷氨酸取代了缬氨酸(V600E)[6]，突变导致甘氨酸富集区与活化环的作用被阻断，使B-Raf不需要Ras磷酸化激活而处于非活化状态，因此可以持续激活MAPK通路[7]。
意义
分子靶向治疗由于其安全性好，选择性高等特点可用于对肿瘤的治疗，是抗肿瘤研究的重要方面。Raf激酶在肿瘤的形成中有重大作用，而市面上普通的Raf激酶抑制剂已经难以达到理想的抗肿瘤作用。对Raf抑制剂的优化设计合成是首要的研究方向。
目的
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