具有靶向作用冬凌草甲素衍生物的设计合成探究
（开题报告）
1、研究背景
活性天然产物因其复杂的结构骨架和突出的生物活性而倍受新药研究的青睐，而植物来源的天然产物在研发多种临床应用的药物中一直发挥着重要作用。特别是在抗肿瘤药物研究领域更是取得了突出的成果1-3，开发了包括紫杉醇、喜树碱、长春碱、长春新碱、鬼臼毒素、埃博霉素等在内的一批抗肿瘤药物4,5。
对映-贝壳杉烷类（ent-kauranes）抗肿瘤活性天然产物冬凌草甲素（oridonin，图1）是从唇形科香茶菜属（Rabdosia）植物中分离得到的一种贝壳杉烷类四环二萜天然产物6。大量的研究表明冬凌草甲素具有较好的抗肿瘤作用，并可增强其他放化疗药物的疗效7-10。冬凌草甲素抗肿瘤活性确切，疗效显著，近年来逐渐成为抗肿瘤新药研究的热点之一，展现了良好的开发与临床应用前景。
冬凌草甲素由于具备广泛的抗肿瘤活性，近年来越来越受到人们的关注11-12。然而，由于冬凌草甲素抗肿瘤活性不够强，对肿瘤选择性不高，水溶性差，限制了其在临床上的进一步应用。因此，对冬凌草甲素进行结构改造，以进一步提高冬凌草甲素的抗肿瘤活性与选择性，优化成药性、阐明抗肿瘤机制对加快冬凌草甲素作为抗肿瘤新药研发具有重要意义。
贝壳杉烷型四环二萜冬凌草甲素的抗肿瘤开发难点
本人实习所做工作将主要针对于问题2（上图）——对肿瘤选择性不高。探究内容将重点集中于活性天然产物冬凌草甲素的靶向作用，以提高冬凌草甲素抗肿瘤的选择性。
2、研究思路
研究表明冬凌草甲素主要通过以下几个方面来发挥抗肿瘤作用：1)抑制肿瘤细胞增殖，对细胞周期进行调控; 2)通过内源性线粒体途径诱导细胞发生凋亡；3)调节肿瘤细胞信号通路及相关途径13。因为冬凌草甲素主要通过影响肿瘤细胞增殖过程中的相关事件来发挥抗肿瘤作用，所以，对增长相对较快的一些正常细胞也具有一定的毒性。为解决这一难题，本项目拟在冬凌草甲素结构改造的基础上，进一步开展深入研究以提高冬凌草甲素衍生物对肿瘤细胞的选择性，我们设想采用药物靶向设计策略，将目标分子靶向传递到肿瘤细胞，以实现减少化合物对正常细胞毒性的目的。
近些年来, 肿瘤分子的靶向治疗因为具有不良反应少、疗效高等多种优点，而逐渐在临床中得到应用。在过去的几十年里，研究人员利用肿瘤组织的特异性开发了一系列肿瘤靶向药物传递系统(tumor-targeted drug delivery systems, TTDDSs)14。常用的方法有很多，通过比较本课题将采取如下方法：
利用肿瘤细胞表面特异性表达的受体，可以实现小分子导向的药物。肿瘤细胞表面有一些特异性表达的受体，这些受体在正常细胞中不表达或者表达量很低，将这些受体所对应的小分子配体与抗肿瘤药物相偶联，借助受体－配体的特异性识别，能够将靶向药物分子“引导”至肿瘤细胞表面, 然后通过肿瘤细胞内吞作用使药物分子靶向性地进入肿瘤细胞，再在细胞内活化释放原药，从而实现对肿瘤的靶向作用。该小分子导向的靶向设计策略简单实用，目前已有不少基于该策略设计的肿瘤靶向药物处于临床研究阶段15，故本项目设计的具有肿瘤靶向性的冬凌草甲素抗肿瘤衍生物主要基于该策略来实施。
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