开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 实验背景
2013年中国疾病预防控制中心报道，全世界约有1.5亿人感染丙型肝炎病毒（HCV），每年有35万余人死于因HCV感染导致的疾病，如肝硬化和肝癌[1]。由于国际公认的标准治疗方案聚乙二胺-干扰素alpha;(PEG-IFNalpha;) 联合利巴韦林(RBV)不良反应严重，治疗周期长，大部分患者不耐受，直接抗病毒药物（DAA）的研发与应用是HCV感染的治疗新方向。DAA特异性作用于维持HCV生命周期所必需的酶或蛋白质。DAA 主要包括NS3/4A 蛋白酶抑制剂、NS5B 聚合酶抑制剂及NS5A 抑制剂。
雷迪帕韦（Ledipasvir），是由吉利德科学公司开发的一种NS5A蛋白酶抑制剂[2]，具有较低的血浆蛋白结合率和较高的选择性毒性[3]。雷迪帕韦完成III期临床试验后，用于治疗基因型1丙型肝炎的雷迪帕韦/索非布韦的固定剂量组合的片剂，于2014年2月10日被美国药典收录。2014年10月10日组合产品雷迪替韦/索非布韦获得美国FDA批准，商品名Harvoni[4]。雷迪帕韦通过对NS5A蛋白的抑制作用，从而阻断了病毒RNA的复制[5]。雷迪替韦拥有六个手性中心，其中处于桥杂环化合物1，3,4位与螺杂环6位上，这将是其合成工作中的重点｡
雷迪帕韦的合成方法根据切分经验分析，可以分为两大部分，其中一部分为2-｛2-双环[2.2.1]庚基-3-基｝-1H-苯并吡啶的衍生物。其合成途径中涉及到手性拆分，经考虑选择使用化学拆分法制备。化学拆分法是利用外消旋体与光学纯的酸或碱(拆分试剂) 形成非对映体盐的反应，利用其性质差异，使其分离，达到拆分的目的[6-7]。拆分成功的关键是选择合适的拆分剂。合适的拆分剂应该易于对映体生成非对映体，且溶解度差别较大，经拆分后，又易再生还原为原来的对映体。此方法使用到的均为常见试剂,容易获取,价格较低廉,反应条件较温和,且操作简单,很适合用于大量工业化生产｡在此方法中需要使用R-2-氨基丁醇作为手性拆分剂拆分原料中间体，而国内生产的2-氨基丁醇纯度不高，需自行制备。
手性药物是在药物分子结构中引入手性中心，得到一对互为镜像的对映异构体，只旋光性有所差别，其余理化性质基本相似，分别命名为R-型或S-型外消旋体。在体内，手性药物在药效学、药动学方面往往呈现很大的差异[8]，这是由于药物分子作用的受体或靶位是氨基酸、核苷等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，它们对与其结合的药物分子的空间立体构型有一定要求。手性药物拆分技术可以分为结晶拆分法，化学拆分法，动力学拆分法，酶法拆分技术，生物膜拆分技术，分子印迹技术及色谱法，其中色谱法还包括高效液相色谱法、气相色谱法、高效毛细管电泳法、超（亚）临界流体色谱、高速逆流色谱法、模拟移动床色谱等。
2－氨基丁醇是一种手性氨基醇，在医药、化工领域有着广泛的应用，可作为重要的中间体。经过拆分得到的 D－2－氨基丁醇，除可用于合成抗结核类药物乙胺丁醇的中间体外，还可用作抗菌剂、子宫收止血剂的原料［9－12］。随着对手性分子认识的不断深入，人们对单一手性物质的需求量越来越大，对其纯度的要求也越来越高，但国内生产的2-氨基丁醇纯度不高。查阅文献发现可用化学拆分法制备(DL)－2－氨基丁醇，由于文献记录中拆分所得为D-2-氨基丁醇，而本实验需要的是R-2-氨基丁醇，所以不能完全按照文献中的方法拆分制备。
某一(士)酸如果能用某一( )碱来拆分,并假定其溶解度较小而沉淀析出的是( )酸( )碱的盐 ,通过对它的解析得到( )酸;那末改用其(-)碱 , 同样可拆分这(士)酸,析出的对应的 (-)酸(-)碱的盐 , 解析而得(-)酸。 对(士)碱的情况亦然。这是上世纪末Marckwald 提出的规则[13]。根据此规则，逆向拆分在理论上并非一定成立，但成功的拆分在文献中却不乏先例，如抗结核药乙胺丁醇的关键中间体氨基丁醇[〔士)l〕就是能够和谷氨酸成立可逆拆分的[14]。在此用到的相互拆分法，在国内已用此工艺生产磷霉素和alpha;-苯乙胺[15]。
由此尝试用D-酒石酸拆分2-氨基丁醇得到R-2-氨基丁醇，并将之在车间放大生产。
- 实验目的和意义
考察甲醇、异丙醇、正丁醇等不同溶剂以及反应时间、反应温度、溶剂体积等对2-氨基丁醇拆分的影响，打通R-2-氨基丁醇的工艺制备路线，了解实验室小试和车间中试生产的差异，要求制备的R-2-氨基丁醇光学纯度达到98%以上，水分小于1.0%。
- 实验内容
- 拆分
相同质量的D-酒石酸，分别加入5倍量、10倍量、20倍量、30倍量的溶剂溶解，溶剂分别为甲醇、异丙醇、正丁醇，搅拌，在温度分别为30℃、40℃、50℃、60℃时滴加与D-酒石酸相同摩尔数的2-氨基丁醇，滴加完毕后，分别升温至60℃、70℃、80℃、90℃回流反应。分别反应2h、3h、4h后，降温抽滤，得到的固体再分别用5倍量、10倍量、20倍量的上述溶剂溶解，升温至上述相同温度回流搅拌，分别反应1h、2h、3h后，降温抽滤，得到固体。
以上是毕业论文文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
