- 课题背景
肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension,PAH），是一种在病理学上以肺动脉血管增生和重构为特征的疾病，最终导致肺血管阻力增高和右心室衰竭及死亡。患者血管最明显的变化是血管收缩，平滑肌和内皮细胞增生以及血栓的生成。
肺动脉高压是一种严重威胁人类健康的临床综合征，主要导致右肺血管阻力增高和右心室衰竭及死亡，是仅次于高血压和冠心病的第三位常见心血管疾病，世界卫生组织（WHO）将其列入世界重大慢性病检测范围。病人最早出现的症状通常是体力活动时感到呼吸困难、疲劳和心悸。随着病情进展，患者甚至可出现胸痛、咳嗽咯血、昏厥。因此，PAH被称为“心血管疾病中的恶性肿瘤”。肺动脉高压包括原发性原发性PAH，胶原血管疾病引起的PAH，新生儿的动脉高压等。病变情况相似：内膜纤维化，肺动脉中膜厚度增加，肺小动脉比色，大量丛脉病变。其发病机制包括遗传因素、原位血栓形成、肺血管壁重构、血管内皮损伤等。世界卫生组织提供了肺高压的分类标准，并参照了患者的身体机能，制定了四类级别，一级日常活动不受限制，二级有一定限制，三级日常活动明显受限制，四级不能进行任何活动，极易导致右心衰竭。
近年来，随着对肺动脉高压病理学研究的深入，治疗手段和研发的药物日益增多。选择靶向药物成为研究的热点，目前获批的肺动脉高压治疗药物，主要有3种：内皮素受体拮抗剂（ERAs）、前列环素类药物（PGIS），5型磷酸二酯酶（PDE-5）。
安立生坦（Ambeisentan）是治疗肺动脉高压的第一个口服的选择性内皮素受体拮抗剂。内皮素（endothelin,ET）十一组含21个氨基酸的多肽，它有3种异构体（ET-1，EY-2和ET-3等）。ET-1是肺动脉高压发病机制中起主要作用的异构体，在血管内皮细胞中合成和分泌，可以被多种因素刺激分泌:缺氧，局部缺血，剪切应力，生长因子和其他神经激素。临床试验证明其在肺动脉高压的发病机制中起着重要作用，具有促进有丝分裂，促炎，促纤维化活性，是主要的心血管异构肽，它激活位于肺血管平滑肌的内皮素受体，引起血管张力升高以及血管变形。ET与ET受体结合后发挥作用，内皮素受体包括内皮素a受体和b受体两种亚型。ETAR主要分布于肺血管平滑肌细胞膜,ETBR主要分布于肺血管平滑肌细胞和内皮细胞。ET-1能激活位于肺血管平滑肌的ETAR，使的血管收缩，即使ET-1被移除以后，血管收缩作用仍会继续，可能因为细胞内钙离子浓度增高，ETBR被ET-1激活后引起血管舒张。在肺动脉高压患者中，ET-1在血管内皮细胞高度表达，并且主要集中在变形及纤维化病变部位附近，而其他部位相对较低，说明ET-1的合成是在病理学病变部位，因此内皮素受体拮抗剂是有效靶点。按照对受体的选择性可分为选择性和非选择性，其中，前者主要作用于ETAR，而后者两者兼顾，对ETAR和ETBR具有双重作用。
安立生坦（Ambeisentan），商品名为凡瑞克，化学名为( )-(2s)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯丙酸，分子式为 C22H22N2O4，相对分子质量 378.43。（结构式见图 1）。
安立生坦是选择性内皮素受体抑制剂，它对ETAR亲和力是ETBR亲和力的4000倍且特异性高；文献查阅显示其半衰期为9-15h，口服生物利用度高，约90％，不易受食物影响，口服给药后1.7-3.3h达到最大血药浓度。安立生坦与ET 受体结合后发挥作用，能够降低 ET 与内皮素受体结合，降低内皮素的作用，改善病变组织的纤维化，提高血管的舒张能力。
安立生坦目前上市的有两种规格，5mg和10mg，国内需从加拿大进口此药物来治疗患者肺动脉高压疾病。针对进口药品安立生坦价格昂贵，而国内尚无其仿制药上市这一现象，特进行安立生坦的仿制药的生物等效性研究。确定方法为液质联用方法，前期方法摸索中表明该方法能专属灵敏地测定血浆中安立生坦的浓度，在方法学验证中稳定性研究占较大的内容，包括长期稳定性和短期稳定性。为了确保该方法用于血浆样本安立生坦测定的稳定性，遂进行方法学中一整套稳定性的研究。
- 要解决的问题
1. 完成血浆样品中安立生坦测定方法中方法学验证中的稳定性内容的研究。
2完成血浆样本测定的条件方法建立。
- 可行性分析
1．已有数据文献提供了安立生坦液质联用测定方法以及分析结果，参考这些已有的文献可以使实验顺利进行。
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