免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展
摘要 针对免疫检查点的阻断是众多激活抗肿瘤免疫的有效策略之一。免疫检查点是指免疫系统中存在的一些抑制性信号通路，通过调节外周组织中免疫反应的持续性和强度避免组织损伤，并参与维持对于自身抗原的耐受。利用免疫检查点的抑制性 信号通路抑制T细胞活性是肿瘤逃避免疫杀伤的重要机制。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxicTlymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抗体Ipilimumab是首个被美国FDA批准靶向免疫检查点的治疗药物，对其他的免疫检查点如程序性死亡蛋 白-1（programmeddeathprotein-1，PD-1）及其配体的抑制能够有效治疗多种肿瘤，而且能诱发持续的肿瘤缓解。靶向免疫检查点在抗肿瘤免疫治疗中有着广阔的应用前景，由于经典的化疗药物具有免疫调节作用，使得免疫治疗与化疗的联合成为新的趋势[[1]]。
关键词 肿瘤 免疫检查点抑制剂 免疫治疗
目前，肿瘤免疫治疗被称为肿瘤治疗的第四大方式，与传统的手术、放疗和化疗等联合使用，成为临床治疗肿瘤的重要手段，明显提高了恶性肿瘤患者的生存率。免疫治疗是继手术、放疗、化疗、分子靶向治疗后又一种能够改善恶性肿瘤患者生存的手段，在各种免疫治疗方式之中，免疫检查点抑制剂是近几年获得突出疗效的药物[[2]]。
1.抗肿瘤免疫反应机制
根据美国肿瘤学家Schreiber在2002年提出的肿瘤免疫编辑学说，免疫系统不但具有清除肿瘤的能力，而且还具有促进免疫系统不但具有清除肿瘤的能力，而且还具有促进肿瘤生长的作用。癌细胞可以对免疫细胞的生物学特性进行重塑，即免疫编辑，从而逃脱免疫监视，癌细 胞对免疫系统的抵抗力越来越强，造成自身免疫系统不能发挥作用，使得肿瘤逃逸并进一步生长。
起初，肿瘤的突变发生在免疫系统的监视之下， 绝大部分早期的肿瘤突变确实被免疫监视所清除。 但是，当免疫系统自身减弱或肿瘤细胞自身表达一些 免疫抑制分子来对抗机体对其的免疫监视时，便为肿瘤的发生提供了有利条件。免疫系统识别与杀伤肿瘤细胞的过程包括：肿瘤特异性抗原的暴露和释放，树突状细胞将肿瘤抗原呈递给Ｔ细胞；Ｔ细胞在淋巴结活化激活，然后在趋化因子作用下趋化到肿瘤周围，激活的Ｔ细胞通过识别肿瘤特异性抗原杀死肿瘤。肿瘤的免疫疗法即打破上述肿瘤的免疫逃逸，加强免疫系统对肿瘤细胞的识别与杀伤，使机体再度对肿瘤细胞产生有效的免疫反应。
随着对肿瘤抗原呈递过程的深入研究， Ｔ细胞的激活需要两个信号：ＭＨＣ －抗原抗体复合物和 ＴＣＲ结合只提供第一信号，还需要共刺激分子提供第二信号。正向共刺激因子主要有ＣＤ２８、ＯＸ４０和 ＣＤ１３７通路等，正常情况下为了维持生理学稳态， 保证Ｔ细胞不被过度激活，还有调节Ｔ细胞不被过 度激活的共抑制分子，包括 ＣＴＬＡ －４通路、 ＰＤ －１／ ＰＤ－Ｌ１通路和 ＴＩＭ－３通路等。但是在肿瘤微环境中，这种抑制性的免疫被过分强调和扩大，导致 Ｔ 细胞的失能。通过结合负向共刺激因子的抑制剂， 肿瘤细胞对Ｔ细胞的抑制就被大大减弱，杀伤性 Ｔ 细胞得以活化杀伤肿瘤细胞[[3]]。
目前研究和应用最广泛的免疫检查点抑制剂包括 CTLA-4、PD-1 以及 其配体 PD-L1 的抑制剂。免疫检查点抑制剂治疗通过抑制免疫检查点活性，释放肿瘤微环境中的免疫刹车，重新激活 T 细胞对肿瘤的免疫应答效应，从而达到抗肿瘤的作用，这也使其成为对抗 肿瘤的新武器。临床上采用该疗法后，部分患者可以获得持久的临床疗效，并且在数年内无任何肿瘤有关的临床症状[[4]]。
- 免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的应用
在众多激活治疗性抗肿瘤免疫的策略中，对于免疫检查点分子进行阻断是肿瘤免疫治疗的有效策 略之一。其有效性已逐步被临床研究验证。 CTLA-4单克隆抗体Ipilimumab是首个被美国 FDA批准靶向免疫检查点的治疗药物。Ipilimumab 是针对CTLA-4的人源化抗体，可以通过阻断CTLA-4与APCs表面的协同刺激分子B7结合介导的抑 制性信号，促进T细胞的激活。临床研究结果显示 Ipilimumab用于晚期黑色素瘤患者，能够引发持续的免疫反应，客观缓解率为10%～15%，并能有效的延长患者的生存。在Ⅲ期临床研究中约80%患者出现药物相关的不良反应，由于淋巴细胞浸润至不同器官，导致出现包括皮炎、结肠炎、肝炎在内的多种不良反应。这些不良反应的发生与Ipilimumab疗效相关，提示Ipilimumab阻断的免疫抑制信号通路不仅影响抗肿瘤免疫，而且对于自身免疫的调节也发挥重要作用。
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