一、课题背景
波生坦片，化学名称：4-叔丁基-N-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲基-苯氧基)-[2，2rsquo;]二嘧啶-4-基]苯璜酰胺-水化合物.用于治疗WH0 III期和IV期原发性肺高压病人的肺动脉高压，或者硬皮病引起的肺高压。
波生坦是一种双重内皮素受体拮抗剂，，2001年后期为美国食品药品管理局批准应用于功能分级Ⅲ级或Ⅳ级的肺动脉高压患者。在欧洲，Tracleer只被批准应用于Ⅲ级的肺动脉高压患者。它具有对ETA 和ETB 受体的亲和作用，能与ETA 和ETB 受体竞争结合，降低肺和全身血管阻力，从而在不增加心率的情况下增加心脏输出量。目前主要用于肺动脉高压的治疗。
波生坦可致可逆性肝损伤，发生无症状性的转氨酶升高，并与剂量有关，其原因可能是肝小管胆盐输出泵受抑制而引起细胞内细胞毒性胆盐的蓄积所致，并可引起血红蛋白显著减少。
细胞色素P450系统：波生坦对细胞色素P450同工酶CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6没有相关的抑制作用。本品不会增加这些酶所代谢药物的血浆浓度。
波生坦是CYP3A4和CYP2C9的轻微至中度的诱导剂。伴随使用本品时，被这2种酶代谢的药物血浆浓度可能降低。
本课题的目的是建立准确，灵敏的LC-MS/MS方法，测定人血中的波生坦的浓度，用于合理评价波生坦在人体内的药代动力学特征。
本品在健康志愿者中单次给药2400mg，病人持续2 个月给予剂量2000mg/天，没有任何主要临床症状。最主要的副作用是轻度到中度的头疼。在环孢素A 药物相互作用研究中，剂量500 和1000mg 的本品与环孢素A 共同使用时，初始血浆谷浓度增加30 倍，结果导致严重头疼、恶心和呕吐，但没有出现严重不良事件。观察到轻微的血压降低和心率增加。没有超过上述剂量的药物过量研究。严重过量可能导致低血压，需要给予积极的心血管支持治疗。
波生坦的绝对生物利用度大约为50％，而且不受食物影响。最大血浆浓度在口服给药后3-5 小时后达到。分布体积大约为18L，清除率大约为8L/h。表面消除半衰期（t1/2）为5.4 小时。波生坦与血浆蛋白高度结合（gt;98%），主要是白蛋白。波生坦不会渗透到红细胞。 波生坦在肝脏中被细胞色素P450 同工酶CYP3A4 和CYP2C9 代谢。在人血浆中有三种波生坦代谢物。只有一种代谢物Ro 48-5033 具有药学活性，占化合物活性的10-20%。波生坦代谢通过胆汁清除。 在严重肾功能受损的病人（肌酐清除率为15-30mL/min），波生坦血浆浓度减少大约10％，与肾功能正常的志愿者相比，三种代谢物的血浆浓度增加约2 倍。因为低于3％的剂量通过尿排出，对于肾功能受损的病人不需调整剂量。 未在肝脏损伤的病人中进行波生坦药代动力学影响的评估。由于波生坦被肝脏广泛代谢并通过胆汁排出，肝脏受损预计影响其药代动力学和代谢。因此，有轻度肝脏损伤病人应慎用波生坦。仅仅当潜在益处高于风险时才在这些病人中使用波生坦。严重肝损伤的病人禁忌用波生坦。
- 要解决的问题
1.如何建立研究的方法学。
2.如何进行血浆成分检测。
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