- 课题研究的背景与研究现状
1.研究背景
A2001片是一种口服新型多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有与以往不同的全新作用谱，能够抑制VEGF受体1~3、血小板衍生生长因子（PDGF）受体、成纤维细胞生长因子（FGF）受体、RET、KIT、TIE等多靶点通路，通过抑制血管生成、阻断肿瘤细胞增殖及调控肿瘤微环境三条途径发挥良好的抗肿瘤作用[1]。目前A2001片主要用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥利沙铂和伊立替康为基础的化学治疗以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC）患者[4]。此外，A2001片也用于治疗既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性的胃肠道间质瘤（GIST）患者[4]。对于索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者，A2001片也是较为理想的治疗药物[4]。在生物药剂学分类系统（BCS）中，A2001片属于第二类，即具有低溶解度和高渗透性[1]。因此，对于该药物来说，溶出度的测定具有极其重要的研究价值，本试验以中国药典2015版溶出度与释放度测定法以及药品质量标准分析方法验证指导原则为指导，对A2001片的溶出度检查方法进行考察，建立一种较为适合该药物的体外溶出方法以期更好的测定该药物的溶出,使A2001片在临床使用中取得较为理想的治疗效果。
2.文献汇总
药品溶出度试验作为一种模拟药物制剂在体内溶出或释放的体外试验方法，通常作为体内替代方法为药品的体内生物等效性研究和体内外相关性 (in vitro-in vivo correlation， IVIVC) 研究提供信息和指导[3]。中、美、英、日四国药典对于药物溶出度测定方法的收录情况存在一定的差异。美国药典包括篮法、桨法、流池法、往复筒法、圆筒法、桨碟法、往复架法；英国药典收录了篮法、桨法、桨碟法、流池法；日本药典则采用篮法、桨法、流池法进行药物溶出度的测定。中国药典2015版溶出度的测定方法主要包括第一法（篮法）、第二法（桨法）、第三法（小杯法）、第四法（桨碟法）和第五法（转筒法）。
第一法装置主要由转篮、溶出杯以及与篮轴相连的电动机构成，仪器一般配有6套以上测定装置。在测定时首先需要对仪器装置进行必要的调整，测定时取6片供试品放入转篮中，在规定的溶出介质、溶出温度、溶出转速下开始试验；当达到取样时间时在规定的取样位置取出溶出液适量，微孔滤膜过滤 ，采用规定的方法进行溶出液中药物浓度的测定，计算出每片的溶出量。该方法应用广泛，装置简单、成熟，适用于胶囊、丸剂、片剂、漂浮的制剂而对于崩解后颗粒下沉的片剂或粘性易堵塞筛网的制剂不适用[2]。
第二法与第一法相比，除将转篮换成搅拌桨外，其他的装置以及要求与第一法相同，测定时的方法也基本一致。该方法适用性强，易于进行自动化操作，广泛用于片剂、胶囊剂、丸剂，尤其适用于崩解后颗粒下沉，底部易形成颗粒堆积的片剂溶出度的测定[3]。该方法对于搅拌桨和溶出杯几何尺寸的精度要求较高，搅拌轴方向的微小改变都会引起实验结果的明显偏差。
第三法采用与第二法相同的搅拌桨装置，该方法在溶出容器体积，溶出介质体积，桨叶底部距溶出杯的内底部距离等方面与第一、二法存在明显的差异。在实际应用中该方法一般应用于小剂量的片剂、胶囊、丸剂溶出度的测定并且在用HPLC进行溶出液中药物浓度的测定时一般不使用该方法进行溶出度的测定[2]。
第四法和第五法在中国药典2015版中这两个方法主要用于透皮贴剂溶出度的测定，在此便不做详细的阐述。
在生物药剂学分类系统（BCS）中，A2001片属于第二类，即具有低溶解度和高渗透性。该药物崩解后颗粒不易溶解而易下沉，在底部易形成颗粒堆积，因此根据上述各方法特点选择第二法进行溶出度测定方法的开发。
二、课题研究的内容
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