开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题背景
1859年，Fordos 报道了一种名为绿脓菌素（5-N-甲基哌嗪-1-酮）的蓝色色素的分离。从那时起，已经识别出超过180种不同的天然吩嗪，并且基于吩嗪骨架合成了超过6000种化合物。
吩嗪衍生物由于其广泛的生物活性而在药物化学中占据突出位置。具有显著药理学性质的天然吩嗪不断被发现，促使人们设计和开发获得具有与天然化合物类似或甚至更好的活性类似物。已知各种合成的吩嗪类似物具有抗疟、杀螨虫、抗丙型肝炎病毒复制、抗肿瘤、抗真菌、抗利尿，以及杀虫活性。
一般抗肿瘤活性强的吩嗪类化合物所含取代基较多，结构更加复杂多样。天然含糖基取代的吩嗪化合物只有少量存在，大多具有自由基清除和抗氧化作用，而没有发现其细胞毒或抗肿瘤活性。但通过人工合成的连接有糖基的喹诺酮类似物具有抑制拓扑异构酶Ⅱ的作用。
吖啶-4-甲酰胺（DACA）为显著的拓扑异构酶I/II双酶抑制剂，具有显著抗癌作用。在此基础上合成了首个 DACA 类似物 N-[2-(二甲氨基）乙烷基]-吩嗪-1-甲酰胺，对 P388 细胞和路易斯肺癌表现出中等体内活性，构效关系研究结果发现：C1位氨基侧链去除或长度改变，可导致活性降低或丧失；C9位取代对活性有重要影响，氯、甲基或甲氧基取代产物表现出较好的体内外抗癌活性；8,9-苯并取代比 3,4-或 6,7-苯并取代物活性高出几乎 10 倍。XR11576 为 8,9-苯并[a]-吩嗪甲酰胺取代物，在 0.03-1mu;mol/L 间呈剂量依赖性抑制拓扑异构酶I/II[30]，可能通过形成化合物-酶复合物。XR11576 被证明对人结肠和小细胞肺癌异种移植物具有极强的活性，并显示出过表达P糖蛋白或多药耐药相关蛋白（MRP）的多药耐药细胞的活性。并且具有口服生物利用率高，药物代谢状态理想的特点。XR5944，一种双苯嗪衍生物，对广谱肿瘤类型显示出优异的功效。在使用鼠和人肿瘤细胞系或异种移植模型的研究中，其特别有效并且表现出比许多常见细胞毒性剂（例如阿霉素，喜树碱，托泊替康或紫杉醇）高几倍的活性。Stewart 等报道二聚体吩嗪 XR5944 具有体外抗肿瘤活性，ATP-肿瘤化疗敏感试验研究表明，化合物在体外对 90 种实体瘤有抑制作用，其IC90值和IC50值分别为68 nmol/L 和 26 nmol/L，乳腺癌和妇产科恶性肿瘤对 XR5944 最为敏感。
合成类吩嗪是利用其插入 DNA 作用和抑制拓扑异构酶的作用，达到干扰DNA、RNA 和蛋白合成的目的。然而，利用吩嗪平面结构开发新型抗癌成分仍是一项巨大的挑战，因为它们与 DNA 的非特异性结合易带来普遍毒副作用。吩嗪化合物与 DNA 的结合缺乏特异性，通过寡聚核苷酸修饰可降低非特异性结合，抑制 DNA 转录或 RNA 翻译过程。利用吩嗪的 DNA 插入作用，将其与具有 DNA断裂作用的化合物连接后，在提高选择性的同时可提高作用效果。
拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ成为肿瘤治疗的重要靶点，如拓扑异构酶Ⅰ抑制剂喜树碱及其衍生物对结肠癌临床治疗较为有效，拓扑异构酶Ⅱ抑制剂依托泊苷和阿霉素等临床应用广泛。虽然天然吩嗪产物的拓扑异构酶抑制作用鲜有报道，但化学合成的许多成分表现出较好的抑制作用，如上述吩嗪甲酰胺类化合物，不但表现出双酶抑制作用，而且对多药耐药肿瘤细胞治疗作用较为有效。
合成吩嗪类化合物是在发现 DCAC 具有拓扑异构酶抑制活性的基础上，通过结构修饰不断出现。通常认为具有拓扑异构酶抑制作用的吩嗪化合物的基本结构为芳香基并吩嗪结构，例如苯并吩嗪、吡啶并吩嗪和吡喃并吩嗪等，并可在此基础上进行基团取代修饰，或做更加复杂的平面结构改造。此类化合物中具有拓扑异构酶抑制活性的有 XR11576、XR5944（MLN944）、NC-190、NC-182 等。为了继续研究吩嗪类似物作为潜在的抗肿瘤剂，本课题在实验室前期研究基础上，系统开展基于Buchwald-Hartwig/还原成环法合成多样性吩嗪衍生物的研究。
- 要解决的问题
旨在合成多种吩嗪衍生物，确证合成路线可行性。力图解决在提取时发生乳化、产物结晶不出、混合物难以分开、合成目标化合物的产率低等问题。
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