一、研究背景和目的
应用分子对接技术进行计算机虚拟药物筛选已成为国际上各个大型制药公司开发药物的常规方法，可以节省大量时间和金钱，近十年来已有十几个上市药物在研发时应用了此方法。 分子对接是将一个小分子化合物放入大分子蛋白（酶，受体，离子通道等）的活性口袋中，应用对接引擎搜索小分子的构象空间，预测出小分子在活性口袋中的结合模式（国外文献称之为pose），结合模式包括三个方面的因素：位置，取向和构象；确定出结合模式后，再应用打分函数评估其与大分子的结合自由能。基于蛋白结构的虚拟筛选是利用分子对接技术将成千上万个小分子逐个放入大分子活性口袋中，计算出每个小分子与大分子结合能，根据得分的大小进行排序，挑选出得分靠前的小分子进行下一步实物活性检测。
分子对接和虚拟筛选技术目前虽已成熟，但绝非完美，目前商业虚拟筛选对接软件中glide和gold是两种比较著名的，为了比较两种软件的优缺点，研究采用Braf激酶抑制剂，来评价比价两种软件的优劣，以便指导研究人员选用合适的软件。
Gold：采用遗传算法进行蛋白-配体对接；对接时配体完全柔性和蛋白部分柔性；能量函数部分依赖于来自CSD数据库的构象和非键接触；打分函数有GoldScore、ChemScore和用户自己定义的打分函数；多种限制选项；对接结果后处理工具：SILVER；自动考虑活性口袋内结合的水分子；改进的处理金属配位结构方法；对特别的配体自动衍生GA设置。
Glide：精确的配体和受体的对接工具。Glide提供SP（标准精度）和XP（额外精度）两种方式为药物发现提供了速度和精度，在SP（标准精度）高精度的对接几十万个配体基础上， XP（额外精度）模式可以对SP的对接结果做进一步检验，以减少假阳性。GlideScore充分考虑亲脂性，氢键，金属配位体的贡献，也考虑不合适的键的旋转和原子的空间排斥，可以有效的减少假阳性和提高富集率。
二、原理与方法
分子对接依据配体与受体作用的锁-钥原理，模拟小分子配体与受体生物大分子相互作用。配体与受体相互作用是分子识别的过程，主要包括静电作用、氢键作用、疏水作用、范德华作用等。通过计算，可以预测两者间的结合模式和亲和力，从而进行药物的虚拟筛选。 分子对接首先产生一个填充受体分子表面的口袋或凹槽的球集，然后生成一系列假定的结合位点。依据受体表面的这些结合点与配体分子的距离匹配原则，将配体分子投映到受体分子表面，来计算其结合的模式和亲和力，并对计算结果进行打分，评判配体与受体的结合程度。
采用的对接方法
1.半柔性对接在对接过程中,研究体系尤其指配体的构象允许在一定的范围内变化,但大分子是刚性的,构象不变化。适合处理大分子和小分子间的对接,因为受体大分子构象的变化相对底物分子而言变化不大。比如蛋白质分子与配体小分子的作用。
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