一、课题背景
含氮杂环作为药物和农用化学品中各种生物活性化合物的中间体，引起了人们的极大关注。 含氮杂环化合物是指分子中具有环状结构，且成环的原子除碳原子外，还含有氮原子的化合物。根据化学结构分类，含氮杂环化合物可分为单杂环和稠杂环。大型真菌中分离到的含氮杂环化合物，主要包括单杂环中的吡啶和吡咯类化合物，稠杂环中的吲哚和核苷类化合物，以及可以形成较大复杂结构如鹅膏毒肽的环肽类化合物，是天然活性产物的重要来源，其中许多种类有着广阔的开发应用前景。含氮杂环化合物是天然产物的一个重要家族，目前已有多种分离自大型真菌的含氮杂环化合物被证明具有显著的生物活性。
更重要的是，作为含氮杂环的重要结构基序的1,2,4-三唑啉具有抗癌，抗病毒和抗惊厥的特性。 由于其潜在的价值，有大量的方法可以合成1,2,4-三唑啉，但是开发出更高效，更简单且更环保的合成方法是非常有必要的。
Breton课题组曾在文献中阐述了一种新颖的三氮唑的合成方法，与传统化学催化不同，他们使用了光化学手段，用光照来引发取代反应，在芳环上引入三氮唑。[1]Shi Ming 课题组利用金鸡纳生物碱衍生的方酰胺（3,4-二氨基-3-环丁烯-1,2-二酮）催化alpha;-取代的异氰基乙酸酯与偶氮二羧酸的高效对映选择性的酰化，环化级联反应，得到光学活性的1，2，4-三氮唑，收率高达99％，但由于天然产物的衍生物多为稠环化合物，产物纯化和分离较困难，因此纯度难以保障。[2]
- 要解决的问题
引起我们兴趣的是，Wang课题组开发了K2CO3催化的亚胺与偶氮二羧酸酯的1,3-偶极环加成/脱氢反应，并已成功制备了各种不饱和1,2,4-三唑啉，即在碱性条件下发生了1，3偶极反应，值得注意的是，在拓展亚胺首位取代的底物的过程中，选用取代苯环，当苯环邻位和对位有羟基存在时，并没有得到预期的产物，他们在报道中解释：由于酚羟基的酸性，导致反应中所加入的碱性催化剂被消耗，进而导致没有得到相应的产物。此外，该团队在筛选条件时，发现反应在水，醇类等极性溶剂条件下，也无法进行。[3]
同时，Zhou的课题组在过去的工作中对于这类邻羟基亚胺化合物上做了很多的研究，从他们的研究结果中，不难发现，即使是取代苯环有邻位羟基的存在，也不会影响碱性催化剂在反应中的作用。[4]因此，我们在以上两个课题组的工作基础上，研究了邻羟基亚胺类化合物与偶氮二甲酸二乙酯类化合物发生1，3偶极环化反应。我们使用了水杨醛和2-氨基-1，3-丙二酸二乙酯制备邻羟基亚胺类化合物，再与偶氮二甲酸二乙酯，我们采用三组分一锅法进行反应。
综上，我们面临的问题在于如何在水，醇等质子极性溶剂中进行邻羟基亚胺与偶氮二甲酸二乙酯1，3偶极环化反应从而制备三氮唑类杂环化合物，同时如何反应更具有普适性，以及制备过程更加环保也是亟需解决的问题。
- 可行性分析
反应所需试剂易购买，反应条件温和易控。反应所需设备，如圆底烧瓶，磁力搅拌器，薄层色谱板，柱层析色谱柱均有C308实验室提供，所需测试仪器如300M，400M核磁仪，质谱仪均由分析测试中心提供。因此，试剂和设备足够我们开展监测反应。
最开始，我们将亚胺和偶氮二甲酸二乙酯于室温下在乙腈中反应，只得到了很少的产物，初步的单晶培养证实了产物为理论产物。之后，我们逐步升高了反应温度，我们发现在反应温度为80度时，理想产物的产率高达92%。
尽管如此，我们并没有认为这是最佳的反应条件，因为没有任何催化剂参与在此反应中，理论上此反应还应拥有较高的溶剂普适性，因此下一步我们会筛选更多常用的有机溶剂例如：四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，甲醇等，同时我们将会对水做反应溶剂进行探究。
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