一、课题背景
非特异性免疫作为宿主对抗致病性感染的第一道天然屏障，它可以通过模式识别受体(PRRs)触发，比如细胞质中的DNA传感器[1]。环GMP-AMP合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激因子(STING)通路正是通过识别胞质DNA进而触发先天性免疫反应[2]。 cGAS-STING通路被激活后，会诱导Ⅰ型干扰素（如IFNbeta;）和炎症因子（如TNF-alpha;、IL-6）的生成，最终增强固有免疫以及由此产生的获得性免疫[3] 。cGAS-STING通路的激活大致如下。
cGAS-STING通路通过检测胞质DNA，激活细胞内下游信号级联，诱导I型干扰素(IFNs)触发先天性免疫应答，发挥抗菌作用以及启动自噬[4,5]。胞质DNA(无论是外来DNA还是自身DNA)被cGAS识别并产生cGAMP。cGAMP直接与内质网膜蛋白STING结合，诱导STING的活化以及STING向高尔基体的转移。随后STING在高尔基体发生棕榈酰化，并进一步招募激活坦克结合激酶1 (TBK1)，磷酸化的TBK1进而参与干扰素调节因子3（IRF3）的磷酸化和二聚化，活化后的IRF3二聚体进入细胞核，与核因子(NF)-kappa;B共同作用，诱导IFNs等细胞因子的表达从而触发先天性免疫应答[2]。
同时，越来越多的研究数据表明，STING通路的异常激活与多种疾病相关，cGAS-STING通路通过参与调节抗癌免疫、促进自身免疫、改善自身炎症性疾病[4,6]。一方面，cGAS-STING通路是宿主抗肿瘤免疫中重要的肿瘤监控机制[6]。cGAS-STING通路已被证明通过激活小鼠Lewis肺癌(LLC)模型中的吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)通路来增强肿瘤的发展，启动宿主cGAS-STING通路抗肿瘤免疫是一种很有前途的癌症免疫治疗方法[7]。
其次，在另一方面，有研究表明过度的STING信号传导与慢性炎症的发生有关[8,9]。Trex1的功能缺失突变可导致其编码酶功能障碍，该酶作为一个30-50DNA外切酶(Trex1)[10]。而Trex1活性的丧失有可能会导致胞质DNA的异常积累，从而导致cGAS-STING通路的持续信号传导，并导致自身炎症性疾病，包括Aicardi–Goutiegrave;res综合征(AGS)和系统性红斑狼疮(SLE)[11,12]。同样地，STING的编码基因TMEM173的获得性突变也被认为和STING的过度激活有关，这同样也可能诱导全身炎症，比如STING相关幼年发病性血管病变(SAVI)[12,13]。
鉴于cGAS-STING通路的紊乱与多种疾病有关，调控这个关键的通路被认为是一个对抗从炎症到癌症的多种疾病的新的强有力的办法，特别是cGAS-STING通路中的跨膜蛋白STING，近年来受到了业界和学术界越来越多的关注[2]。开发新型STING受体调控剂能调控cGAS-STING通路信号从而达到治疗多种疾病的目的。
- 要解决的问题
近几十年来，环二核苷酸(CDNs)一直被认为是小分子细胞信号传导介质[14]。大多数已报道的STING激动剂都是通过模仿天然配体直接与配体结合域(LBD)连接，触发STING通路而引起相关效应，从而提供一种潜在的疾病治疗方法。但是CDNs的高极性和低膜透性等理化性质限制了其在体内的疗效，从而限制了其应用[2]。有研究表示，已经发现多种 STING激动剂以及部分能够抑制STING信号传导的化合物，本课题拟在此基础上，尝试对STING激活过程中各过程开发新型STING调控剂。
- 可行性分析
鉴于STING在启动先天免疫中的关键作用，在肿瘤微环境（TME）中注入STING激动剂来增强免疫信号提供了一种潜在的癌症免疫治疗方法。近些年来，已经发现了几种STING激动剂，3种候选药物正在进行I/II期临床试验[2]。一般来说，大多数报道的STING激动剂都是通过模仿天然配体直接与LBD连接，从而触发STING引起效应[2]。
2016年，诺华和Aduro生物技术公司先后发布了合成的第一批STING激动剂CDN ADU-S100 (ML RR-S2 CDA)。作为单一疗法或与免疫检查点抑制剂(ICIs)联合治疗实体肿瘤或淋巴瘤已经进入第一阶段临床试验[15,16]。2019年5月，ADU-S100的II期临床试验计划用于程序性死亡受体配体-1(PD-L1)阳性复发或转移性头颈部鳞癌(HNSCC)的治疗[2]。但是CDNs的高极性和低膜透性等理化性质限制了其在体内的疗效，从而限制了其应用[2]。最近也发现了几种非CDNs类激动剂，口山酮衍生物二甲基氧杂蒽基乙酸(DMXAA)是第一个针对cGAS-STING通路开发的药物，并在小鼠模型中显示出强大的抗肿瘤功效[15]。除了合成STING激动剂外，近几年来还发现了一些能够抑制STING信号传导的化合物，包括X-6、PF-06928215、RU-521和苏拉明，以及一些STING拮抗剂[17-20]。
因其在调节先天性免疫应答中的关键作用，靶向STING受体因已经成为近年来的研究热点之一。有资料显示，在治疗癌症、自身免疫性疾病和自身炎症性疾病时，已经发现了几种不同化学骨架和作用机制的STING调节剂，其中，4种STING激动剂候选药物在过去3年已经进入临床试验。尽管STING通路的激活较为复杂，同时也没有得到很好的研究，但是在STING激活过程中有各种各样的机会开发新的调节剂，包括配体结合、易位、棕榈酰化等[2]。发现新的STING调节剂可能是治疗包括癌症在内的各种疾病的重要进展。
以上是毕业论文文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
