- 课题背景
苯磺酸氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)。心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。 苯磺酸氨氯地平选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用逐渐产生。苯磺酸氨氯地平是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。该药是美国FDA心肾顾问委员会一致推荐的用于治疗高血压的药物。因此, 研究该药的合成反应工艺, 寻求成本低廉、收率高、易于实现的工业化的合成路线具有重要意义。针对苯磺酸氨氯地平原料药生产工艺的特性，结合GMP 和国家相关设计规范，分析和阐述苯磺酸氨氯地平原料药合成车间的设计要点和布置形式。就合成车间平面布置思路、设计过程中需注意的要点以及设计经验做介绍，旨在设计出安全、环保、合规、节能的苯磺酸氨氯地平原料药合成车间。
- 要解决的问题
目前国内常见的是以邻苯二甲酸酐和乙醇胺为起始原料, 总收率在30%左右, 收率低, 成本高, 俞陆军等对该路线进行了改进, 使总收率到达31%以上。但是此收率对于工业生产来说是远远不够的，通过查阅文献可知，以4-[2- (2, 5-二甲基吡咯-1-基) 乙氧基]乙酰乙酸乙酯 (2) 、2-氯苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯为原料构成二氢吡啶环,再通过羟胺的作用很容易将吡咯基转化为胺, 而不影响相邻的酯保护基, 使脱保护的收率大幅提高, 总收率达45%以上。本合成路线反应条件易于实现, 中间体不经过纯化直接获得氨氯地平，高收率低成本，适于工业化生产。
原料药的化学合成技术直接影响药用中间体的收率和品质，进而影响药品的质量和临床效果。其次在原料药合成车间的设计方面应本着安全、环保、符合GMP规范、节能的原则，注重操作的安全环保化、密闭管道化、精细集约化。合成苯磺酸氨氯地平原料药车间生产的主要特点是在其生产过程中大量使用碱性有机中间体和有机溶媒导致生产过程具有高危险性，高污染性，高毒害性，同时需要解决由于合成应过程复杂，操作步骤，参与生产的设备数量带来的问题。最后，对于原料药车间的设计还应包括需要解决工艺流程设计，设备选型设计，车间布置设计，除此之外也包括减少车间对环境的不利影响，对排出污染物提出合理的治理方案。
车间布置采用水平和垂直连贯分布，垂直分布能有效利用位差来实现物料的转移，节省占地面积，适用于较大反应设备的布置 ；水平分布则适用于较小规模的反应设备，防火分区可以水平分隔，设备间的物料可以通过真空、输送泵进行输送。与此同时，垂直分布应留出足够的空间给施工人员和设备维修人员。
- 可行性分析
通过吡咯衍生物和氨基巴豆酸甲酯和 2-氯苯甲醛进行Hantzsch 反应，Hantzsch 反应收率可以到达 55%以上，并且用吡咯环来保护胺基，吡咯环即使在强碱条件下也较为稳定，而且通过羟胺的作用很容易将吡咯基转化为胺，而不影响相邻的酯基，从而获得目标产物氨氯地平。然后再令氨氯地平与苯磺酸进行反应生成苯磺酸氨氯地平，实验室收率可达86.8%。生产单元操作如搅拌、升降温、浓缩、结晶、萃取、过滤、离心、干燥等。生产线以生产苯磺酸氨氯地平原料药流水线布置反应单元或操作单元间设备使用固定管道连接、真空上料系统，避免暴露及最大限度减少污染。
由于提高苯磺酸氨氯地平的产量可直接与经济效益挂钩，能够在一定程度上提高原料药企业的收益。在设计车间时充分考虑后续污染排放的处理问题，能够减少药企为处理三废带来的经济压力。
- 研究方法和内容
研究方法主要以查阅文献为主，有条件可以去工厂实地考察。
用到的主要工具为“AutoCAD 2010”。
最终将呈现年产量140吨苯磺酸氨氯地平原料药车间的设计图纸及设计说明书。
- 工作计划
2月28日—3月20日：完成文献查阅、开题报告等前期工作。
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