- 课题的研究背景、意义和目的
随着人口老龄化进程不断加速，神经退行性疾病已经成为一类严重影响人类健康的问题。阿尔兹海默症（Alzheimerrsquo;s disease, AD）是临床上导致进行性认知功能减退的最常见原因，其发病率呈明显的逐年上升趋势。近年来许多临床和动物实验表明, AD样病变的脑部出现胰岛素抵抗及胰岛素信号通路受损等状况。因此有学者认为AD可能是一种大脑特异性的神经内分泌疾病，甚至被称为“3型糖尿病”。此外，糖尿病患者易发生认知功能障碍，甚至发展为AD。但是，目前对糖尿病相关AD发生的具体机制尚不清楚，缺乏行之有效的防治手段。
鉴于糖尿病与AD的密切联系，已成功用于治疗糖尿病的药物也可能是治疗神经退行性疾病的潜在分子。胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1, GLP-1）是治疗糖尿病的理想分子，且GLP-1 受体（GLP-1 receptor, GLP-1R）在神经细胞表面也有一定分布，GLP-1 及其类似物均能通过血脑屏障直接在中枢神经系统发挥作用。近年，GLP-1 及其类似物在中枢神经系统疾病治疗中的应用引人瞩目，但是其发挥神经保护效应的具体作用及途径亟需进一步阐明。
高糖代谢记忆（Metabolic memory, MM）是影响糖尿病并发症发生的重要因素，是指糖尿病患者在血糖水平即使恢复正常后，糖尿病并发症仍有可能发生的病因之一。因此，仅通过药物控制血糖水平并不足以保证能同时防治糖尿病相关的包括认知障碍在内的多种并发症发生。氧化应激和晚期糖基化终产物（Advanced glycation end products, AGEs）是形成高糖代谢记忆的基础，与糖尿病及AD的发生发展密切相关。在氧化应激途径中，活性氧（Reactive oxygen species, ROS）激活介导的线粒体功能受损及内质网应激均与糖尿病认知功能障碍相关；在AGEs途径中，AGEs与其受体（Receptor for AGEs, RAGE）结合引发的后续效应介导中枢神经系统损害的发生；二者互相加强，形成循环。
AGEs是蛋白质、氨基酸、脂类或核酸等的游离氨基与葡萄糖或其它还原糖的醛基发生非酶催化反应，生成的稳定的共价化合物，在糖尿病患者病变系统及AD患者脑内均广泛分布，本研究采用AGEs损伤人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞，考察GLP-1对神经细胞的保护作用，探讨GLP-1干预AGEs/RAGE信号系统的分子机制，为阐明 GLP-1防治糖尿病相关AD的分子机制，以及防治糖尿病相关AD的潜在靶点提供实验和理论基础。
二、课题研究的主要内容
1. AGEs致神经细胞损伤模型的建立及GLP-1的干预作用
1.1 AGEs致SH-SY5Y损伤模型的建立
收集生长状态良好的SH-SY5Y细胞，分别加入AGEs（0，25，50，100，250 mg/L）或对照物BSA与细胞共孵育24、48小时后MTT检测各实验组细胞损伤情况，确定实验最佳建模条件。
定AGEs最佳造模浓度。
1.2 GLP-1对AGEs致神经细胞损伤的干预作用
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