度格列汀杂质(R)-2-(吡咯烷-3-基氨基)乙酸二盐酸盐的合成文献综述
糖尿病已成为严重危害人类健康的公共卫生问题，而我国是糖尿病患病率增长最快的国家之一，目前为糖尿病第二大国。其中，Ⅱ型糖尿病又占了其中比较大的一部分。糖尿病的主要危害是高血糖导致多系统、多脏器并发症的发生，多脏器并发症是糖尿病引起死亡及残疾的主要原因。
传统的治疗Ⅱ型糖尿病的药物有磺酰脲类，二甲双胍类，噻唑烷二酮类，alpha;-葡萄糖苷酶抑制剂等。[1]而二肽基肽酶（DPP-Ⅳ）抑制剂由于其独特的作用方式，近年来开始成为治疗糖尿病的一线药物。[2]抗糖尿病药度格列汀就是其中的一种。而在度格列汀的合成过程中，可能会引入一种杂质(R)-2-(吡咯烷-3-基氨基)乙酸。
1.DPP-4和DPP-4抑制剂
二肽基肽酶Ⅳ是一种同源二聚体的跨膜丝氨酸蛋白酶，分子量为220ku[3].广泛的存在于哺乳动物的小肠、肝、肾、淋巴细胞及胰腺上皮细胞中。
它可以催化含有30~80个氨基酸并且第二个氨基酸是脯氨酸或丙氨酸的多肽片段的水解。而类似的多肽在体内分布广泛，而且很多都具有比较强的生理活性。如P-物质，胰高血糖素、白细胞介素-2，促生长激素释放激素等[4].但也正因为如此，所以对该酶的抑制可能导致多方面的生理功能受到影响。[5]但相关方面的研究还进行的比较少，临床也很少出现较为严重的不良反应，还需要更长的时间，更大的临床样本量来进行证实。
DPP-4抑制剂的能够降低血糖的机理在于，二肽基肽酶Ⅳ在生理条件下能够以很快的速度水解胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和促胰岛素分泌多肽（GIP）。[6]而GLP-1和GIP不仅具有降低体内血糖的作用，而且具有促进beta;细胞再生和促进胰岛素分泌的作用。所以抑制二肽基肽酶Ⅳ的活性即可提高血液中GLP-1和GIP的浓度，延长其停留时间，有效的降低血糖浓度。由于GLP-1的活性具有血糖浓度依赖性，所以该类药物的使用不会造成低血糖，也不会对正常人的血糖水平产生影响。而且也有研究证明，DDP-4抑制剂还有保护心脏、抗炎、修复血管等作用。[7-8]这也从一定程度上降低了糖尿病患者的并发症发作几率。大大改善了糖尿病患者的生存状况。目前，DPP-4抑制剂中，西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀、维格列汀已经在中国上市。
2.度格列汀
度格列汀（Dutogliptin）是Phenomix公司开发研制的一种小分子抗糖尿病药物，与西格列汀、沙格列汀等同为二肽基肽酶-4的抑制剂。可以有效地抑制DPP-4的活性，[9]且对DPP-4的选择性较好，IC50=25nmol/L.[10]可以单独使用，也可以与二甲双胍等传统降血糖药物联合用药。目前尚未在国内以药品形式上市。下图是度格列汀的分子结构式。
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