一、课题背景
非甾体抗炎药是全球使用最多的药物种类之一，自阿司匹林于1898年首次合成后，已有百余种上千品牌上市。其中阿司匹林是应用最广泛的解热、镇痛、抗炎药物。但其造成的肠胃道反应也颇为严重。为了减少阿司匹林的副作用，采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林和扑热息痛以酯键结合，得到贝诺酯。贝诺酯的疗效类似于阿司匹林，且能避免对胃肠道的刺激，毒副作用很小，作用时间长，具有良好的适用性，在临床上具有较高的应用价值。所以对其合成工艺的研究和改进就显得颇为重要。
贝诺酯既具有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。主要用于治疗感冒、发热、头痛、神经痛、术后疼痛和类风湿性关节炎等。本品口服后在胃肠道不被水解，以原形吸收，很快达到血药浓度。吸收后很快代谢为阿司匹林和扑热息痛，分解前半衰期约为1 h，作用时间较阿司匹林和扑热息痛长，主要以水杨酸及对酰胺基酚的代谢产物自尿中排除，极少量自粪便中排除。贝诺酯属于环氧合酶抑制剂，通过对中枢神经系统环氧合酶的抑制，减少前列腺素（PG）的合成并直接作用于受体部位。因阻止了疼痛介质前列腺素的形成，降低了肾血流量和尿量，降低了肾盂输尿管内压可缓解肾绞痛。此外，该药尚有抑制抗原-抗体形成，抑制组织胺、缓激肽等形成，降低炎症组织中血管通透性，消除水肿等一系列抗炎作用。
本课题的研究意义在于改善和研究贝诺酯的合成工艺，并优化配置，以完成实际生产需求；并节省资金达到更高效益。
- 要解决的问题
确定贝诺酯的生产工艺路线，并在确定的基础上改善优化。
贝诺酯原生产工艺路线[5]：以阿司匹林、扑热息痛为原料，先用二氯亚砜将阿司匹林氯化得乙酰水杨酰氯，乙酰水杨酰氯在与扑热息痛酯化得贝诺酯。该工艺存在的问题是：乙酰水杨酰氯在扑热息痛的氢氧化钠碱性溶液中时，由于分子中存在一个不稳定的酯基，使乙酰水杨酰氯部分水解，从而降低总收率。
为了克服以上缺点，曾有种种改进方法：其中酯化反应中以丙酮作溶剂，但存在反应时间长，产率低（70%）和成本高等缺点；在酯化反应中加入醋酸正丁酯，对乙酰水杨酰氯进行保护，减少了乙酰水杨酰氯的水解，使产率明显提高达到83%，缺点是反应时间长。刘宝[3]等中在该药的合成工艺中采用正交设计对溶剂系统进行改进，研究得出最佳条件为采用苯作为溶剂，以PEG1000作为相转移催化剂，用5%的NaOH反应0.5h最终收率为97%。但苯毒性过大，可采用收率相差不大但毒性较小的甲苯代替。即以PEG1000为相转移催化剂[1]，采用甲苯-水为反应介质而得到贝诺酯，本法总收率为95%，较适用于工业生产。
综上所述，本设计采用的生产工艺路线为：以阿司匹林和扑热息痛为原料，阿司匹林在DMF的催化下与二氯亚砜反应生成乙酰水杨酰氯，之后再以PEG1000为催化剂，以甲苯-水为溶剂与扑热息痛钠盐酯化得到贝诺酯粗品，再经精制得到贝诺酯精品。
- 可行性分析
工艺路线：本合成工艺选用PEG相转移催化剂把扑热息痛钠盐从水相转移到有机相，不仅缩短了反应时间，也也使产品收率提高。另外产品生成后即沉淀析出，过滤即得操作简便。
环境影响：①合成贝诺酯时，不同溶剂对反应收率影响不同。而在苯-水和甲苯-水反应介质中，贝诺酯的收率均较高，时间短，且差别不大，但甲苯的毒性比苯的毒性小。甲苯与水为共沸物可通过减压蒸馏去除，也可考虑重复利用。②氯化反应会产生HCl与SO2，可用5%~10% NaOH溶液作为吸收液吸收。故可尽量降低对环境的负影响。
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