开题报告内容：
一、课题背景
贝诺酯，又名扑炎痛、苯诺来或解热安，化学名：2-乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯。分子式为C17 H15 NO5 , 相对分子质量为313.30。白色结晶性粉末, 无味, m.p.175 ～176℃, 不溶于水, 易溶于热醇。属于非甾体类解热镇痛药, 环氧酶抑制剂。其临床主要通过抑制前列腺素的合成起到药理作用。主要用于治疗类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、骨关节炎、风湿痛、感冒发烧引起的中度钝痛、头痛、背痛、神经痛及术后疼痛等〔1〕，广泛应用于临床。为阿司匹林（乙酰水杨酸）和扑热息痛（乙酰氨基苯酚）的酯化产物，利用阿司匹林和扑热息痛经化学法拼合制备而成。贝诺酯是一种前药，在进入人体后，经过酯酶作用代谢产生阿司匹林和扑热息痛而发挥药效。贝诺酯不但保留了阿司匹林较强的解热镇痛抗炎抗风湿作用，而且保留了扑热息痛的解热镇痛作用，并且其在被口服后进入胃肠道时不被水解,而是以原形吸收, 并且能够很快达到有效血药浓度。贝诺酯在吸收后很快代谢成为阿司匹林和扑热息痛, 分解前t1/2约为1h, 作用时间较阿司匹林以及扑热息痛长, 最后主要以水杨酸及对酰氨基酚的代谢产物自尿中排除,还存在极小量自粪便中排除。由于贝诺酯的体内分解不在胃肠道而是主要在肝脏，因而克服了阿司匹林中游离羧基对胃肠道的刺激问题，减少了阿司匹林由于用于抗炎抗风湿作用引起胃痛、胃出血、胃溃疡、胃穿孔等缺点[2]。贝诺酯口服后吸收较阿司匹林或扑热息痛慢, 从口腔黏膜吸收较快。贝诺酯的作用特点是开始退热时间较阿司匹林慢, 一般在服药后1.5 ～3h开始, 体温下降缓慢, 作用温和, 持续降温时间较阿司匹林长, 体温复升率也较阿司匹林低[3]。该药毒副作用低，并且在体内作用时间长，相对而言适合儿童使用，故该药具有较高的应用价值，对其合成工艺的优化与改造也显得颇为重要。
贝诺酯1965年首先在荷兰合成[4], 我国1975年成都第二制药厂研制投产, 渐渐受到广泛重视, 后在江苏、山东、河南、湖南、广东、陕西等地生产, 生产工艺不断改进, 生产技术不断提高。我国于1984年批准该药在全国使用,经过多年的发展，出现了多种贝诺酯的合成方法。二、要解决的问题
经查询资料报告及实验分析可得，常用传统合成贝诺酯的工艺如下图所示：
该线路以阿司匹林为原料，经酰化得乙酰水杨酰氯，再将其直接滴加入扑热息痛的NaOH 溶液中，而后进行酯化即得贝诺酯。通过实验分析可知，该路线操作简便，生产周期短，但是实际存在的问题是在合成乙酰水杨酰氯时，由于分子中存在一个不稳定的酯基，若温度过高，则生成酰氯时酯基易水解，使得生成的乙酰水杨酰氯纯度不高，从而影响后面酯化过程的收率和质量，使得最后产物的总收率仅为53%。
假如仍采用上述原有的主要反应过程，但在最后的酯化过程中用丙酮作溶剂，吡啶做缚酸剂。该路线是在原有路线以基础上对溶剂系统的一种优化，以丙酮做溶剂，但存在反应时间长、产率低（约65%）和生产成本高等缺点，而假如改用丙酮和水做混合溶剂承载，虽然克服了反应时间长的缺点，但是产率更低（约60%）[5]。
也有实验分析报道中采用醋酸正丁酯作溶剂，但是从实际出发，采用醋酸正丁酯的反应平均所消耗的时间比较长，不宜采用。
综合实验分析及参考文献资料，结合实际，我们选择以DMF 为催化剂合成出乙酰水杨酰氯，扑热息痛成钠盐，然后二者以PEG1000为相转移催化剂，以甲苯为溶剂酯化而得贝诺酯。甲苯能对乙酰水杨酰氯进行保护，减少乙酰水杨酰氯的水解，使产率明显提高（95%）。反应路线如下：
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