开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题背景
左氟沙星[1-2][Levofloxacin，DR-3355，(S)-(-)-OFLX，10-1] 是氧氟沙星的左旋异构体，化学名为(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸半水合物[(S)-(-)Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazin-yl) -7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid hemihydrate]，又称为左旋氧氟沙星或左氧氟沙星或利复星，分子式为C18H20FN3O4·1/2H2O，分子量为370，CAS登录号为138199-71-0。左氟沙星为类白色或微黄色结晶粉末，无臭，味苦，易溶于水，略溶于乙醇与甲醇，微溶于冰醋酸，不溶于乙酸乙酯。药用左氟沙星通常是其盐酸盐或乳酸盐或甲磺酸盐[3-4]。
左氟沙星为氧氟沙星的左旋体，体外抗菌活性约为消旋体的两倍，其作用机制是通过抑制细菌DNA旋转酶(细菌拓扑异构酶Ⅱ)的活性，阻止细菌DNA的合成和复制而导致细菌死亡。左氟沙星抗菌谱广，抗菌活性强，对中枢神经系统的毒性低于消旋体。除对葡萄球菌属、肺炎链球菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌、肠球菌等革兰氏阳性菌敏感，对大肠埃希克雷伯菌属、变形杆菌属、铜绿假单胞菌等革兰氏阴性菌亦显示出很强的抗菌活力，且对厌氧菌中的消化链球菌属及沙眼衣原体也有抗菌作用。临床上主要用于敏感细菌所引起的中、重度感染，包括呼吸系统感染、泌尿系统感染、生殖系统感染、皮肤软组织感染、肠道感染及其他感染。临床实践表明左氟沙星对上述各种感染具有良好的治疗效果，其不良反应发生率低于消旋体氧氟沙星，日需药量仅为氧氟沙星的一半[4]。
与多数喹诺酮类药物相比，左氟沙星的结构有其特殊性，其喹诺酮环的3位存在一个不对称中心，正是由于该手性中心的存在，使得左氟沙星的合成路线较为复杂多样。
根据手性中心构造方法的不同，左氟沙星的合成路线目前主要有三条，其一是采用外消旋体拆分法合成左氟沙星，其二是利用前手性原料合成左氟沙星，其三是利用手性源合成左氟沙星。
- 要解决的问题
从文献综述部分可以看出，合成左氧氟沙星的工艺路线有很多，要选择合理的合成路线，主要考虑的因素有：所选途径是否方便，所用原料是否易得、价格是否低廉、危险性是否小，反应过程是否较短，反应收率是否较高，原子利用率是否较好，反应过程是否产生三废，三废量是否较少等因素，使产品的经济效益达到最大化。
1、采用外消旋体拆分法合成左氟沙星：化学拆分合成路线最多只有50%的外消旋体转化为左氧氟沙星，而剩下的为活性很弱的右旋物，目前尚未见其转化成左氧氟沙星的报道。所以化学拆分途径无法实现大规模工业化，而立体选择性合成法合成左氧氟沙星更加适合工业化生产。
2、利用前手性原料不对称催化制备左氟沙星：该法以2,3-二氟-6-硝基苯酚为起始原料，经与氯代丙酮反应，在对甲磺酸催化下用乙二醇保护羰基后，经 Pd/C 催化氢化还原硝基、盐酸脱除保护基、碱催化缩合，再用硼氢化钠改性的手性催化剂于-40℃下还原，即可得高光学纯度的关键中间体，此后可按已知的合成路线完成左氟沙星的合成。上述合成路线需使用钯碳及经手性修饰的硼氢化钠催化剂，两者均比较昂贵。此外，使用经手性修饰的硼氢化钠为催化剂的不对称催化反应需在-40℃的低温条件下进行，这也进一步限制了该合成路线在工业生产中的应用。
3、利用手性源合成左氟沙星：合成左氧氟沙星的原料主要有三氟硝基苯和2,3,4,5-四氟苯甲酸两种。三氟硝基苯属于第一类危险品：爆炸物。沸点只有92℃，其燃点也很低，在使用、贮藏和运输过程中都需要采取妥善措施，同时采用三氟硝基苯作为起始原料的合成路线，反应步骤较多，副反应较多，试剂用量也比较大，部分工艺操作复杂，成本较高，收率较低，大规模生产尚有一定困难。
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